Lollipop Chainsaw traz a história de Juliet Starling, uma líder de torcida que, no dia do seu aniversário de dezoito anos, se encontra no meio de um ataque zumbi ocorrido na sua escola. Em vez de fugir ou se esconder, a heroína deste game decide resolver o problema com as próprias mãos. Ao menos é com elas que ela manuseia a sua motosserra elétrica, com a qual muitos mortos-vivos perderão a cabeça ao tentar fugir de seus ataques.
Contudo, é necessário não somente desmembrar as criaturas do além, mas também despistá-los e enfraquecê-los com rápidos ataques baseados em movimentos utilizados pelas cheerleaders da vida real. Assim, Juliet terá que utilizar toda a sua habilidade para escapar do apocalipse zumbi ocorrido no dia de seu aniversário, e ainda salvar estudantes e funcionários da escola perdidos em meio à confusão. Até porque, quanto mais vitimas caírem, mais zumbis se levantarão.