Em "Prototype 2", o jogador acompanha a história do sargento James Heller, que volta de um conflito militar e vai para Nova York após descobrir que seus entes queridos morreram por causa do vírus Blacklight. Sem esperança e nem vontade de viver, ele decide entrar na região mais afetada da cidade e morrer levando o maior número possível de infectados.
Entretanto, ele é apanhado por nada mais nada menos que Alex Mercer, protagonista do primeiro "Prototype" e responsável por todo o caos em New York. Heller então ganha poderes semelhantes aos do anti-herói e decide usá-los para destruir o próprio Mercer.
O lançamento de "Prototype 2" aconteceu em 24 de Abril de 2012 com versões para Xbox 360, Playstation 3 e PC.
Abaixo você pode conferir a introdução de "Prototype 2".