ZombiU coloca jogadores no meio da cidade de Londres, na Inglaterra, após um misterioso vírus ter dado início a um apocalipse zumbi. A grande diferença é que não há um personagem principal, você assume o lugar de uma pessoa aleatória e tenta sobreviver sob condições extremas.
O joystick do com tela Wii U é utilizado para realizar várias tarefas, desde controlar seu inventário e escanear objetos até interagir com fechaduras ou painéis eletrônicos. Durante a interação, o usuário sente a tensão de ter que olhar para a tela do controle em sua mão sem se distrair da tela principal.